苹果酸卡博替尼（CABOZANTINIBS-MALATE）用途与合成方法

用途 苹果酸卡博替尼是一种小分子C-Met调节剂。苹果酸卡博替尼可作为有效的多靶标VEGFR2，Met，FLT3，Tie2，Kit和Ret抑制剂，对VEGFR2，Met，FLT3，Tie2和Kit的IC50分别为0.035、1.8、14.4、14.3和4.6nM。苹果酸卡博替尼显示剂量依赖性抑制肿瘤生长和肿瘤消退，与肿瘤脉管系统的破坏和广泛的肿瘤细胞凋亡有关。作用卡博替尼苹果酸盐由美国Exelixis生物制药公司研发。主要以与前列腺癌增长与扩散有关的MET和VEGFR2酪氨酸激酶为靶点，抑制肿瘤的转移和血管生成。合成以2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯做原料，依次经环化、氯化制得4-氯-6,7-二甲氧基喹啉，再与对氨基苯酚经亲核取代反应得6,7-二甲氧基-4-(4-氨基苯氧基)喹啉(5)(或先与对硝基苯酚反应，再经钯炭还原得5)，5与环丙烷-1,1-二羧酸缩合后，再与对氟苯胺反应制得卡博替尼，最后与(S)-苹果酸(8)成盐即得1，总收率较低(<20％)药理作用苹果酸卡博替尼（CabozantinibS-MALATE）原名XL184，由美国Exelixis生物制药公司研发。主要以与前列腺癌增长与扩散有关的MET和VEGFR2酪氨酸激酶为靶点，抑制肿瘤的转移和血管生成。苹果酸卡博替尼是Cabozantinib的苹果酸盐，是有效的VEGFR2抑制剂，IC50为0.035nM，也抑制c-Met，Ret，Kit，Flt-1/3/4，Tie2和AXL，IC50分别为1.3nM，4nM，4.6nM，12nM/11.3nM/6nM，14.3nM和7nM。

生物活性 Cabozantinibmalate(XL184)是的苹果酸盐，是有效的VEGFR2抑制剂，IC50为0.035nM，也抑制c-Met，RET(c-RET)，Kit(c-Kit)，Flt-1/3/4，Tie2和AXL，无细胞试验中IC50分别为1.3nM，4nM，4.6nM，12nM/11.3nM/6nM，14.3nM和7nM。Cabozantinibmalate(XL184)可诱导细胞凋亡。

靶点 TargetValueVEGFR2/KDR(Cell-freeassay)0.035nMc-Met(Cell-freeassay)1.3nMRET(Cell-freeassay)4nMKit(Cell-freeassay)4.6nMFlt-4(Cell-freeassay)6nM

体外研究 Cabozantinib对RON和PDGFRβ具有弱的抑制活性，IC50分别为124nM和234nM，并且对FGFR1具有微弱的活性，IC50为5.294μM。Cabozantinib在低浓度(0.1-0.5μM)下足以显著抑制MPNST细胞中组成型和诱导型Met磷酸化的产生和其所得的下游信号，并且抑制HGF-诱导的MPNST细胞迁移和侵袭。在细胞因子刺激的人脐静脉内皮细胞中(HUVECs)，Cabozantinib也会显著抑制Met和VEGFR2磷酸化作用。虽然Cabozantinib在0.1μM下对MPNST细胞生长没有显著的作用，但是在5-10μM下显著抑制MPNST细胞生长。

体内研究 患有自发性胰岛肿瘤的RIP-Tag2小鼠体内，Cabozantinib以30mg/kg的剂量治疗破坏83%的肿瘤血管，减少周皮细胞和空的基底膜套，引起广泛的瘤内缺氧和大量癌细胞凋亡，并且在药物戒断后肿瘤血管重新生长，与XL999相比，更显著地阻断VEGFR，而不阻断c-Met，导致血管分布仅减少43%，表明VEGFR的并发抑制和其它功能相关的受体酪氨酸激酶(RTK)放大了血管生成的抑制作用。Cabozantinib也会减少原发性肿瘤的侵袭，并减少转移。在SCID小鼠中，Cabozantinib在30mg/kg/day下显著废除人MPNST异种移植物的生长和转移。Cabozantinib给药剂量依赖性抑制肿瘤在乳腺癌，肺癌，以及神经胶质瘤肿瘤模型中的生长，这与减少的肿瘤和内皮细胞增殖以及增加的细胞凋亡相关。在负荷MDA-MB-231肿瘤的小鼠和C6肿瘤的大鼠体内，Cabozantinib分别以100mg/kg和10mg/kg单剂量口服给药足以诱导持续的肿瘤生长抑制。