撰文 | Mia

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文

雌激素受体阳性乳腺癌（Estrogen receptor-positive breast cancer），是乳腺癌中最常见的类型，约占75%。在该种类型的乳腺癌中，雌激素主要作用于雌激素受体α（Erα , ERS1）来促进肿瘤的增殖和存活，内分泌治疗是此类患者的经典治疗手段，如芳香化酶抑制剂、他莫昔芬和氟维司群等。但是如果癌细胞发生耐药或远处转移，迄今还没有有效的治疗方法。

近日，伊利诺伊大学香槟分校 David Shapiro 和 Paul Hergenrother 教授领导的研究团队在 Science 子刊 Science Translational Medicine 杂志上在线发表了一篇题为：A small-molecule activator of the unfolded protein response eradicates human breast tumors in mice 的研究论文。

该研究报道了一种名为ErSO的新型药物，可以杀死合并骨、脑、肝和肺部转移的雌激素受体阳性乳腺癌小鼠模型中的95-100%的癌细胞，将迅速增大的肿瘤缩小到无法检测的水平，诱发雌激素受体阳性乳腺癌消退且不复发。

首先，研究团队在发现ErSO这种抗癌小分子后进行了体外试验，发现ErSO在体外可以激活预期未折叠蛋白反应（anticipatory Unfolded Protein Response, a-UPR）从而快速并选择性杀死ERα阳性的癌细胞。预期未折叠蛋白反应是指ErSO与雌激素受体结合后上调的一种细胞通路，该通路使癌细胞做好快速生长准备的同时受到免受应激的保护。

该研究的通讯作者伊利诺伊大学生化教授 David Shapiro 表示：“在许多乳腺癌细胞中，a-UPR已经得到启动，只是处在一种较低的水平。”如果过度激活该通路，则可将乳腺癌细胞切换到致死模式，选择性地杀死雌激素受体阳性的乳腺癌细胞。

接着，研究人员分别在携带多种原位乳腺癌细胞系或患者来源异种移植（patient-derived xenograft , PDX）的乳腺癌小鼠模型体内对ErSO的作用进行测试。

结果表明，在乳腺癌原位小鼠模型中，口服或腹腔内注射ErSO治疗14~21天，即可以使得ERα阳性肿瘤消退且不复发。

令人惊讶的是，在乳腺癌转移模型中，ErSO可以快速破坏大多数肺、骨和肝转移灶，并使脑转移灶急剧缩小。即使少数乳腺癌细胞确实存活并使肿瘤在几个月内重新生长，重新生长的肿瘤对ErSO的再治疗仍然敏感。这对于乳腺癌的治疗非常重要，因为扩散到身体其他部位的肿瘤是导致大多数乳腺癌死亡的原因。

此外，进一步研究表明，接触这些药物对小鼠的生殖发育没有影响。即使ErSO的剂量高于治疗效果所需，小鼠、大鼠和犬的耐受性仍然良好，且对雌激素受体正常表达的小鼠组织几乎没有影响。

Paul Hergenrother 表示：“由于a-UPR是依赖于雌激素受体的，因此ErSO的独特优势在于，它对雌激素受体阳性的乳腺癌细胞有超强的杀伤力，但是它却不会损伤雌激素受体阴性的细胞，也不会影响健康细胞——无论其是否存在雌激素受体。”

自从他莫昔芬出现，抑制雌激素受体的作用一直是乳腺癌内分泌治疗的标志，而该研究却通过过度激活雌激素受体依赖的a-UPR通路介导抗癌作用，显示了利用雌激素受体表达的其它治疗方法的作用。总而言之，该研究发现ErSO小分子可通过过度激活肿瘤细胞保护通路来诱导乳腺肿瘤消退，这是一种全新的抗癌策略，可为已知靶点的癌症治疗提供新的研究视角。

据悉，Systems Oncology 公司和该论文的通讯作者 David Shapiro 和 Paul Hergenrother 教授就 ErSO 开展了战略合作。

拜耳于2020年9月15日以2500万美元预付款从 Systems Oncology 公司获得了ErSO的全球独家许可，并有资格在实现某些开发和商业化里程碑后获得拜耳的后续付款，总额为3.45亿美元，以及未来全球净销售额的特许权使用费。

论文链接：

https://stm.sciencemag.org/content/13/603/eabf1383.full